Туморски маркери

 У ћелији се осим физиолошких промјена могу јавити и малигне промјене које се, између осталог, одликују брзим неконтролисаним растом ћелије. Под оваквим условима јављају се нове супстанце или се повећава концентрација већ постојећих.

Једињења која тумори стварају називају се туморски маркери и њихове повећане концентрације у серуму указују на малигне промјене у организму.

Услијед поновљеног дијељења ћелије група ћелија се размножава у тумор који може да буде бенигни или малигни.

Бенигни тумор је сличан здравом ткиву, расте споро с нормалном подјелом ћелијских једара. Ови тумори су окружени капсулом везивних ткива и не доводе до појаве метастаза     (до расијавања или премјештања ћелија).

Малигни тумори расту веома брзо и иреверзибилно. Разликују се од околног ткива, ћелије су недиференциране и расту у околна ткива с обзиром да нису окружене капсулом везивног ткива. Показују деструктивни раст и инфилтрирају се у ткива која их окружују.

Већина пацијената не умире од примарног тумора, већ услијед ефеката које изазивају метастазе овог тумора. Из овог разлога је веома значајно да се тумор открије што раније.

Доказано је да се од сваких хиљаду туморских ћелија једна одваја из туморског ткива и преноси даље. Само једна од оваквих хиљаду ћелија успијева да преживи при свом транспорту путем крви или лимфе и инфилтрира се у друга ткива и органе, односно формира метастатску промјену.

Примјеном физичких метода (на примјер икс-зрака, компјутерске томографије, ултразвука), тумори могу да се открију тек кад садрже око милијарду ћелија, односно кад тумор достигне величину љешника.

Међутим, имунолошким методима је могуће детектовати присуство малигне ћелије у раној фази, то јест кад је број малигних ћелија мањи и тумор без физичког обличја јер промијењена малигна ћелија ствара и излучује супстанце које су назване туморски маркери.

 

Подјела

 Туморски маркери се дијеле у двије велике групе:

 

1. Молекуле које производи сам тумор („продукти тумора“):

А) синтетички производи: онкофетални антигени, ектопични антигени, онкоплацентални антигени,

Б) метаболички активне супстанце.

 

2. Једињења која прате малигни процес („продукти који прате тумор“):

А) измијењени серумски параметри под дејством тумора,

Б) ензими здравих ткива који се јављају у циркулацији услијед тумора.

 

Могу се такође класификовати и једноставније, у четири велике групе као:

1. антигени,
2. хормони,
3. серумски протеини и
4. ензими.

 

Пожељне карактеристике туморског маркера

Да би се користили при дијагностиковању и праћењу малигних процеса, туморски маркери морају да посједују карактеристике као што су:

• да су у јасној вези са малигним процесом,
• да су у корелацији са масом тумора,
• да пружају информацију о типу тумора, његовој локализацијии и степену обољења,
• да указују коју терапију треба користити и
• да омогућавају прогнозу.

 

Избор и клиничка процјена туморских маркера

Одлуку о томе који туморски маркер треба да се примијени на одређеног пацијента треба заједнички да доносе клиничар и лабораторијски стручњак.

Мјерење концентрације туморског маркера може да се уради из серума, плазме, урина, узорка ткива. Прву серумску концентрацију треба измјерити након постављања дијагнозе карцинома и прије почетка терапије, други узорак се узима након терапије када резултат указује на успјешност исте. Нарочито је значајно да се концентрација туморског маркера мјери истим поступком као и први пут.

 

Ензими који се могу користити као маркери у постављању дијагнозе тумора

Алкална фосфатаза – потиче из јетре, костију или плаценте. У серуму здравих особа примарно се налази алкална фосфатаза из јетре или билијарног тракта. Повишени нивои овог ензима налазе се у примарном или секундарном карциному јетре. Одређивање нивоа алкалне фосфатазе значајно је за процјену метастатског карцинома на костима и јетри. Највећа повишења се налазе код пацијената са остеобластним лезијама, као у случају карцинома простате с метастазама на костима. Повишене вриједности се јављају и код леукемија, саркома и лимфома који имају метастазе у јетри.

Плацентална алкална фосфатаза (PALP) – синтетише се у трофобласту и нормално је повећана само код трудница. Свако друго повећање везано је за карцином плућа и јајника, трофобластне и гастроинтестиналне карциноме, семиноме и Хочкиново обољење.

Креатин киназа (CK) – ензим који се нормално налази у организму у саставу срчаног и скелетног мишића. Изузетно повишене вриједности јављају се код карцинома простате и у карциному малих ћелија плућа.

Лактатдехидрогеназа (LDH) – је ензим гликолитичког пута тако да је његово повећање резултат оштећења ћелија. Он је прогностички индикатор прогреса обољења, односно показатељ метастатског ширења болести.

Енолаза – облик енолазе, неурон специфична енолаза НСЕ, налази се код тумора неуроендокриног поријекла, као на примјер карцинома малих ћелија плућа, неуробластома, феохромоцитома, карциноидних, медуларних карцинома штитне жлијезде, меланома и панкреасних ендокриних тумора.

Простатична кисела фосфатаза (PAP) – веома специфична за простату и битна код скрининга обољења простате.

Простатични специфични антиген (PSA) – један је од најзначајнијих туморских маркера за карцином простате. Може да се нађе и у здравом ткиву простате али су вриједности безначајне, код сумње на карцином ради се индекс ПСА гдје се рачуна омјер слободног ПСА значајнијег за дијагностику.

Каликреини – припадају групи серин протеза и везани су за хормонске малигнитете типа дојке, простате, тестиса и јајника.

Хумани каликреин 3 – карактеристичан за семиноме.

Урокиназа-плазминоген активатор систем – прогностички маркер за већину карцинома, али за метастазе карцинома дојке врло специфичан.

Катепсини – лизозомалне протеазе, битни су Б, Д и Л ланци, а спадају у прогностичке маркере напретка болести. Најчешће се јављају у глиомима, остеокластомима, меланомима, код дојке и простате.

Матрикс-металопротеазе (MMP) – цинк зависне ендопептидазе које разграђују компоненте екстрацелуларног матрикса. Важне су ММП-2, ММП-3 и ММП-9 јер убрзавају раст аденокарцинома плућа, јајника, папиларног тиреоидног карцинома и ендометријалног саркома.

Тумор пратећи трипсин инхибитор (TATI) – стварају га панкреасне ацинарне ћелије заједно са трипсином. Дјелује као реактант акутне фазе и појављује се код изразито инфламаторних промјена. Висока вриједност се јавља код било којег туморског процеса, те он представља маркер уопштеног присутног малигнитета у организму.

Теломераза – нормално је активна у ембриогенези, касније се губи. Њено присуство у организму је доказ деформантне трансформације ћелија, односно појаве туморских промјена.

Панкреасна амилаза – врло високе вриједности јављају се код карцинома панкреаса.

Хистаминаза – карактеристично присуство код метастатских карцинома штитне жлијезде.

Лизозим (мурамидаза) – специфична за класификацију леукемија, најзаступљенија код акутне мијеломоноцитне.

Терминална деоксинуклеотидил-трансфераза (TDT) – високе активности овог ензима биљеже се код акутне лимфобластне леукемије.

 

 

Хормони као тумор маркери

Стварање хормона у карциному укључује два одвојена пута. Прво, ендокрино ткиво које нормално ствара хормоне у стању карцинома има појачану продукцију. Са друге стране, хормон може да ствара на удаљеном мјесту неендокрино ткиво које нормално не производи хормоне. Ово стање се означава као ектопични синдром.

Адренокортикотропни хормон (ACTH) – стварају га ћелије предњег режња хипофизе. Врло високе концентрације указују на ектопично поријекло, односно луче се код карцинома малих ћелија плућа.

Калцитонин – нормално се лучи као одговор на повишен серумски калцијум и његова вриједност код здравих особа је мања од 0.1 микрограма по литру. Повишени ниво је обично посљедица медуларног карцинома штитне жлијезде.

Хумани хорионски гонадотропин (hCG) – у повећаној концентрацији налази се „нормално“  у трудноћи. Користан је тумор маркер за туморе плаценте (трофобластни тумори) . У комбинацији са алфафето-протеином је одличан маркер за карцином тестиса.

 

Онкофетални тумор маркери

Онкофетални антигени су протеини који се стварају у току феталног живота. Они се налазе у високим концентрацијама у серумима фетуса, а смањују се или потпуно ишчезавају након рођења. Код пацијената са карциномом ови протеини се поново појављују. То значи да се извјесни гени поново активирају услијед малигне трансформације ћелија.

Алфа фетопротеин (AFP) – маркер карцинома хепатоцелуларних и герминативних ћелија, односно код примарних тумора јетре и тестиса. Повећан ниво АФП послије операције је знак да тумор није у потпуности одстрањен или да су већ присутне метастатске промјене.

Карциноембриогени антиген (CEA) – маркер колоректалног и гастроинтестиналног карцинома, као и карцинома плућа и дојке. Повећање вриједности ЦЕА послије терапије указује на поновну појаву болести. Период између повећања ЦЕА и клиничке појаве болести износи око пет мјесеци, тако да се он сматра одличним прогностичким маркером и може се благовремено реаговати прије појаве клиничких знакова нове болести.

 

Цитокератини као тумор маркери

Цитокератини су велика група од око двадесет протеина који изграђују цитоскелетне средишње филаменте епителних ћелија и ћелија епителног поријекла. Клинички корисни чланови ове групе су:

Ткивни полипептидни антиген (TPA) – маркер пролиферације туморског процеса.

Ткивни полипептидни специфични антиген (TPS) – он је у корелацији са пролиферацијом тумора плућа, независно од хистологије и запремине тумора, а повећава се у зависности од степена тумора.

Цитокератин 19 фрагменти (Цифра 21-1) – повећавају се код свих типова карцинома плућа.

Антиген карцинома сквамозне ћелије (SCCA) – повећава се код свих сквамозних тумора, укључујући грлић матернице, плућа, кожу, главу, врат, дигестивни тракт, јајнике и уротракт.

 

Угљенохидратни тумор маркери

Ово су туморски маркери који су сродни са угљикохидратима и јављају се као антигени на површини туморске ћелије или као супстанце које луче тумори.

CA 15-3, CA 549, CA 27.29, MCA – ово су све маркери везани за карцином дојке, с тим да се ЦА 549 не користи за рано откривање већ за праћење терапије карцинома дојке.

CA 125 – маркер оваријалног карцинома, односно карцинома јајника.

DU–PAN-2 – маркер панкреасног карцинома, а повећава се и код карцинома билијарног тракта.

 

Антигени крвних група као тумор маркери

У ову групу спадају:

CA 19-9, CA 50, CA 242 – маркери колоректалног и панкреасног карцинома.

CA 72-4 – маркер карцинома гастроинтестиналног тракта и јајника.

 

Протеини као туморски маркери

Бета 2 микроглобулин – код лимфома, мултиплог мијелома, Б-ћелија хроничне лимфоцитне леукемије.

Моноклонски имуноглобулини – специфичан као маркер мултиплог мијелома већ стотину година.

Тиреоглобулин – маркер за праћење различитих тумора штитне жлијезде у корелацији са тиреоглобулинским антитијелима.

BTA – значајан код тумора бешике.

Протеин S-100 – маркер меланома, његова појава указује на целуларно оштећење као и повећану пермеабилност мождано-крвне баријере.

Хромогранини – веома корисни за откривање неуроендокриних тумора, укључујући карциноидне туморе, феохромоцитом и неуробластом.

 

Рецептори као туморски маркери

Естрогенски и прогестеронски рецептори (ER и PR) – користе се као индикатори хормонске терапије код карцинома дојке.

Рецептор хепатоцитног фактора раста (HGF) – маркер прогреса болести.

Рецептор епидермалниг фактора раста (EGFR) – маркер прогреса болести.

 

Генетски тумор маркери

Канцерозни раст је насљедна карактеристика ћелија, што значи да је посљедица генетских промјена. Двије класе гена су укључене у развој карцинома: онкогени (гени ћелијске активације) и супресорски гени (гени укључени у препознавање и поправку оштећене ДНК).

Представници онкогена су: „H-ras“, „K-ras“ (код панкреасних карцинома), „Gen c-myc“ (код лимфома и саркома), „HER-2/neu gen“ (код карцинома плућа, бешике, дојке), „bcl-2“ (код мијелома и хроничних леукемија). Најпознатији супресорски ген је „р53“, јер губитак функције овог гена изазван губитком или мутацијом може резултирати немогућношћу поправке ДНК што има за посљедицу развој туморогенезе.

 

Туморски маркери везани за ендокрине болести

Од најчешћих ендокриних тумора потребно је споменути феохромоцитом, неуробластом, ганглионеуром, интестинални карциноидни синдром и медуларни карцином штитне жлијезде.

 

Феохромоцитом

4-хидрокси-3-метокси-манделична киселина (HMMA) која се још неправилно назива „VMA“ настаје и из норадреналина и из адреналина.

Метадреналин и норметадреналин и њихови конјуговани деривати („укупни метанефрини“).

 

Адреналин и норадреналин

4-хидрокси-3-метокси-фенилгликол (HMPG)

 

Неуробластом и ганглионеуром

Ови тумори излучују велике количине допамина, а доказују се тако што се лабораторијски одређује „HVA“ (хомованилинска киселина) у урину, а она представља метаболит допамина.

 

Интестинални карциноидни синдром

Сви карциноидни тумори излучују велике количине  5-хидрокси-триптамин (5-НТ или серотонина) и његовог метаболита 5-HIAA (5-хидрокси-индол сирћетна киселина) и доказују се у 24-часовном урину.

 

Медуларни карцином штитне жлијезде

Ово је тумор Ц-ћелија штитне жлијезде који лучи велике количине калцитонина у серуму и на тај начин се и лабораторијски потврђује.

 

др Весна Глувић-Челић, спец. медицинске биохемије